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Les muscles squelettiques sont essentiels à de nombreuses fonctions physiologiques. Cependant, les myopathies étant rares et hétérogènes, leur diagnostic et leur traitement peuvent s’avérer très difficiles. Ce projet présente une approche innovante visant à améliorer la compréhension des pathologies présentant un dysfonctionnement des cellules satellites, un groupe unique de maladies qui affectent la fonction des cellules souches musculaires. Ce projet utilisera des cellules musculaires et l’ingénierie tissulaire 3D pour tester l’effet de variations génétiques rares liées aux maladies affectant les cellules satellites sur la fonction des cellules myogéniques. Ce projet vise à mieux comprendre les voies moléculaires sous-jacentes à ces maladies et à identifier des cibles possibles pour le traitement. Ce projet jette non seulement les bases de l’étude des maladies secondaires affectant les cellules satellites, ce qui nous permettra de mieux comprendre le rôle des cellules souches musculaires dans la progression de la maladie, mais il offre également la possibilité d’offrir des options thérapeutiques personnalisées aux personnes atteintes de ces maladies.

Le D^r Bram De Wel a obtenu son diplôme de médecine et a effectué sa résidence en neurologie à l’hôpital universitaire de Louvain, en Belgique. Pendant sa résidence, il a obtenu un doctorat portant sur les maladies neuromusculaires et sur les mesures avancées de l’évolution de l’amyotrophie spinale et des dystrophies musculaires. Le D^r De Wel complétera sa formation en médecine spécialisée dans les maladies neuromusculaires et en EMG à l’université de Calgary.

Le D^r Mark Krongold a obtenu un baccalauréat en neurosciences à l’université de Calgary et a complété des études en médecine à l’université Western. Il termine actuellement sa résidence en neurologie à l’Université du Manitoba. Ses expériences en neurologie l’ont amené à s’intéresser à l’électrodiagnostic et à la médecine spécialisée dans les maladies neuromusculaires. Il se réjouit à l’idée de poursuivre une carrière axée sur l’apprentissage continu et de la possibilité d’avoir un impact positif sur la vie des patients et patientes. Avec le soutien de la bourse de perfectionnement en soins cliniques en médecine spécialisée dans les maladies neuromusculaires et en électromyographie, il rejoindra l’Université de la Colombie-Britannique pour y poursuivre sa formation au cours de l’année à venir.

Le D^r Yiu-Chia Chang a étudié la microbiologie et l’immunologie à l’Université McGill. Il a ensuite obtenu son diplôme de médecine à l’Université d’Ottawa et a été jumelé à l’Université Western pour une résidence en neurologie. Au cours de sa résidence, il a rapidement développé un vif intérêt pour la médecine spécialisée dans les maladies neuromusculaires, et a effectué des rotations supplémentaires en laboratoire d’EMG ainsi que dans des cliniques traitant ce type de maladies. Parmi les différentes sous-spécialités dans le domaine, le D^r Chang s’intéresse particulièrement aux maladies musculaires. Au cours de son stage, il souhaite élargir ses connaissances et ses compétences en matière de gestion des maladies neuromusculaires et d’électrodiagnostic, et acquérir une expertise dans le domaine des maladies musculaires. Il aspire également à s’impliquer dans l’enseignement médical, dans le but d’offrir aux stagiaires en médecine un programme d’études structuré axée sur les maladies neuromusculaires.

La manière dont les modifications du gène COL6 conduisent aux divers symptômes observés dans la dystrophie liée au COL6 sont encore mal comprises, ce qui limite notamment le développement d’essais cliniques et l’identification de cibles thérapeutiques potentielles. Cette étude permettra de développer des muscles en 3D créés à partir de cellules myogéniques et fibrogéniques iPSC dérivées de patients, une étape essentielle pour mieux comprendre cette maladie et établir des modèles génétiquement pertinents afin de tester les futures thérapies pour la dystrophie liée au COL6.

Ces dernières années, on a assisté à un développement rapide des outils de thérapie génique dans le traitement des maladies génétiques. Avec ce projet, les chercheurs franchissent la première des nombreuses étapes menant à l’établissement d’une thérapie potentielle utilisant la nouvelle technologie CRISPRoff pour cibler les changements dominants de glycine causant la dystrophie liée au COL6.

Les gènes contiennent toutes les informations nécessaires à la production d’une protéine. Des changements dans l’orthographe des gènes peuvent modifier considérablement les fonctions des protéines et causer des problèmes de santé. Les maladies neuromusculaires rares sont causées par des changements dans l’orthographe de gènes importants pour la santé des muscles. Grâce aux progrès de la technologie, nous sommes en mesure de diagnostiquer les patients en identifiant les différences dans leur code génétique. Avec d’autres, nous avons mis en évidence de nouvelles variantes (ou différences de code génétique) dans le gène MLIP (Muscular LMNA-Interacting Protein), dont on pense qu’il est lié aux maladies musculaires (myopathies). On sait encore peu de choses sur la fonction du MLIP, si ce n’est qu’il est fortement exprimé dans le muscle. Il interagit avec la lamine, une protéine également connue pour son rôle important dans les fonctions cardiaque et musculaire. Nous pensons que la protéine altérée est associée à une myopathie observée chez les enfants et les adultes. Ce n’est que récemment que le lien entre le MLIP et les myopathies a été établi. Malheureusement, nous ne connaissons pas suffisamment le rôle du MLIP. Nous étudierons donc l’effet des mutations du MLIP dans notre laboratoire. Plus précisément, nous reproduirons les changements génétiques trouvés dans les gènes de patients existants dans un modèle cellulaire. Cela nous permettra de voir comment les muscles sont formés, maintenus et affectés par le MLIP. Nous pensons que l’étude de cette mutation améliorera considérablement notre compréhension des myopathies et du rôle du MLIP dans certaines d’entre elles, et permettra également d’améliorer le diagnostic des patients.

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une maladie plus fréquente dans certaines régions. Elle est causée par l’expansion d’une séquence génétique répétée dans le gène DMPK. Cependant, le lien entre ce gène et la gravité de la maladie n’est pas clair. D’autres modifications génétiques, telles que les gènes modificateurs, ont été proposées pour mieux expliquer la maladie. Les gènes modificateurs affectent l’expression d’autres gènes (principaux). Néanmoins, peu d’études sur des sujets humains ont confirmé la présence de tels gènes chez les patients atteints de la DM1. Nous proposons ici de rechercher des gènes modificateurs chez des patients du Saguenay-Lac-Saint-Jean (SLSJ) atteints de la DM1. La région du SLSJ a l’incidence la plus élevée de DM1 dans le monde, avec une fréquence de ~1/630, en raison de son fort effet fondateur. Pour cette étude, nous réunirons plusieurs types de données concernant 200 patients atteints de DM1 dans le SLSJ. Puisque les patients atteints de la DM1 dans le SLSJ proviennent pour la plupart d’un seul ancêtre, nous nous attendons à voir des régions communes entourant les gènes de la maladie. Nous proposons donc d’appliquer des méthodes statistiques pour identifier de nouveaux gènes modificateurs liés à la DM1 chez ces patients. Cela pourrait constituer la première étape dans la mise en place de thérapies ou de traitements pour les patients atteints de la DM1. En outre, la découverte de gènes modificateurs associés à l’apparition précoce de la DM1 pourrait conduire à des thérapies préventives précoces. Ces nouvelles découvertes auront un impact sur la recherche sur la DM1, mais aussi sur de nombreuses autres maladies neuromusculaires rares.

La myopathie centronucléaire (MCN) est une forme génétique courante de maladie musculaire infantile. Les patients atteints de MCN commencent généralement à présenter des symptômes dès la naissance. La maladie peut être extrêmement grave. Elle peut nécessiter une aide à la respiration et une sonde d’alimentation chez certains individus, et peut entraîner une mort prématurée. Des modifications sur cinq gènes différents peuvent être à l’origine de la MCN. Bien qu’il s’agisse de maladies graves qui limitent l’espérance de vie, il n’existe aucun traitement. Notre étude se concentrera sur un sous-type de MCN causé par des changements génétiques dans le gène DNM2. Le DNM2-MCN est la deuxième forme la plus courante de MCN. Il n’existe actuellement aucune thérapie en développement pour la DNM-MCN. Nous avons identifié plusieurs traitements potentiels. Ces médicaments doivent encore être testés et validés dans un modèle approprié de la maladie. L’objectif de cette proposition est de mettre des traitements à la disposition des patients atteints de DNM2-MCN. Nous atteindrons cet objectif en testant des candidats-médicaments prometteurs dans un modèle murin de DNM2-MCN récemment développé. Si notre étude est concluante, elle débouchera sur les premières thérapies potentielles pour la DNM2-MCN. Les médicaments que nous prévoyons de tester sont tous déjà approuvés par Santé Canada. Ils présentent donc un grand potentiel pour une application directe aux patients. Il est important de noter que nous avons déjà utilisé avec succès cette stratégie pour une autre maladie musculaire. Cela nous permet de croire que notre approche fonctionnera également pour la DNM2-MCN.

Il n’existe actuellement aucun traitement curatif pour les patients atteints de dystrophie myotonique. Cette maladie musculaire est causée par l’expansion d’une partie du gène, une séquence hautement répétitive appelée triplet CTG. Cette séquence peut être toxique pour les muscles et entraîner des défauts dans l’épissage alternatif de plusieurs transcrits. Le besoin d’un médicament ciblant l’expression du gène mutant ou de son produit toxique dans les muscles des patients est important. Nous avons développé un nouveau médicament qui inhibe l’expression du gène mutant. Ce médicament corrige le mauvais épissage des transcriptions clés dans les cellules musculaires des patients. Dans le cadre de cette proposition, nous souhaitons étudier la capacité du médicament à agir sur un modèle animal de la maladie. Nous évaluerons donc les effets de ces médicaments sur un modèle murin exprimant une copie humaine du gène mutant. Nous mesurerons dans quelle mesure ce médicament réduit l’expression de la transcription toxique. Ce projet pourrait conduire au développement de nouveaux médicaments pour le traitement des patients atteints de dystrophie myotonique et améliorer leur qualité de vie.