Contexte : Peu de documentation médicale oriente le traitement des femmes enceintes atteintes de myasthénie grave. Les guides actuels se basent sur de petits échantillons et sur l’avis d’experts, et non sur des données démographiques ou prospectives.
Objectif : Déterminer si les patientes enceintes atteintes de myasthénie présentent un risque accru de complications périnatales (notamment fœtales et maternelles) comparativement à des sujets témoins sains appariés selon l’âge, la région géographique et l’année/mois de l’accouchement.
Conception de l’étude : Étude de cohorte rétrospective, basée sur la population, utilisant les bases de données administratives sur la santé hébergées par les l’ICES (Institut de recherche en services de santé).
Importance : Cette étude offre une occasion unique d’étudier une maladie relativement rare à l’aide de données sur les services de santé à l’échelle de l’Ontario. Les résultats de l’étude devraient à la fois éclairer la pratique clinique et servir de base à de futures études prospectives.
Nous travaillons à mettre au point des vecteurs non viraux pour modifier le génome (par la délivrance d’une machinerie d’édition) en ciblant notamment les cellules musculaires squelettiques associées à la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). La protéine 9 associée au CRISPR (Clustered regularly interspaced palindromic repeats) (Cas9) ayant fait ses preuves comme nouvel outil puissant de modification génomique, notre objectif consiste à générer de nouvelles nanoparticules dégradables et biocompatibles (BNP) pour l’administrer, en utilisant la technologie de polyuréthane brevetée par l’Université de Toronto. Ces vecteurs contournent les limitations des plateformes actuelles d’administration de la CRISPR-Cas9 en éliminant notamment le recours à des virus immunoréactifs, en permettant la codélivrance d’un outil de ciblage spécifique et en réduisant les dommages potentiels aux tissus non ciblés. Les études évalueront le potentiel thérapeutique des nanoparticules dans un modèle murin de la DMD, et définiront une technologie permettant de mettre au point de nouvelles thérapeutiques pour les patients DMD au Canada et à l’étranger.
La DFSH est la maladie musculaire ayant la plus forte prévalence chez les enfants comme les adultes, indépendamment du sexe. Elle est causée par une augmentation aberrante de l’expression du gène dit « double homéoboîte 4 » (DUX4) qui entraîne des effets toxiques dans les cellules musculaires. Malgré le consensus sur le rôle central joué par le DUX4 et plusieurs essais cliniques, il n’existe actuellement pas de traitement curatif ou d’approche thérapeutique efficace pour les patients atteints de DFSH. Nos études ont toutefois permis d’identifier un nouveau régulateur de l’expression du DUX4. Le fait de cibler ce facteur permet de bloquer l’expression du DUX4 et de corriger l’action néfaste des cellules musculaires anormales chez les patients atteints de DFSH. Le traitement est de plus sans danger pour les cellules musculaires saines. Sur la base de nos résultats, nous comptons utiliser des modèles cellulaires et animaux de la maladie pour explorer une nouvelle approche pharmacologique, qui pourrait constituer une option thérapeutique prometteuse pour ces patients.
La DFSH est l’un des types de dystrophie musculaire les plus courants. Il s’agit d’une maladie génétique qui entraîne un affaiblissement et une fonte des muscles du visage, des épaules et des membres. La DFSH est aussi fréquente chez les femmes que chez les hommes. Elle peut se déclarer à différents âges, mais la plupart des personnes atteintes commencent à présenter des symptômes à l’adolescence. Une forme infantile de la DFSH se manifeste dès l’âge de 10 ans. Cette forme de la maladie est beaucoup plus grave, étant associée à un risque élevé de développer des problèmes d’audition et de vision. Une fois que la DFSH se déclare, on sait que les personnes qui en sont atteintes souffriront d’invalidité à vie. Il n’existe actuellement aucun traitement pour la DFSH. Les travaux de recherche que nous proposons visent à y remédier. Il se trouve que la DFSH est causée par la production anormale d’une protéine appelée DUX4 dans les cellules musculaires ; les cellules saines se caractérisent par l’absence de cette protéine. Nous comptons donc utiliser de petites molécules semblables à l’ADN appelées gapmères pour réduire la quantité de protéines DUX4 dans les cellules musculaires. Les gapmères sont capables de trouver et de détruire spécifiquement le matériel génétique responsable de la synthèse de la DUX4. En outre, nous utiliserons des nanoparticules lipidiques pour améliorer l’efficacité des gapmères. Le résultat final de ces travaux sera d’identifier un groupement gapmère – nanoparticule lipidique pouvant être testé cliniquement comme traitement de la DFSH. Il va sans dire que le développement d’un nouveau traitement pour la DFSH aura un impact positif sur la vie des personnes atteintes de cette maladie.
L’une des avenues thérapeutiques de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) consiste à utiliser des cellules souches pour réparer les muscles. Ces cellules souches, dites satellites, peuvent en effet restaurer l’expression de la dystrophine dans le muscle malade, inversant ainsi la perte de masse et la faiblesse musculaires. Cependant, lorsqu’on isole des cellules satellites saines d’un muscle pour les transplanter, elles se modifient dans la boîte de Petri, ce qui les rend moins efficaces pour réparer le muscle une fois transplantées, et moins susceptibles de produire de nouvelles cellules satellites dans le muscle malade. De nouvelles cellules satellites provenant des tissus du donneur sont donc nécessaires à la réparation à long terme du muscle. Or, notre laboratoire a découvert qu’une protéine — dite C/EBP[bêta] — aide les cellules satellites à conserver leur potentiel en tant que cellules souches. Le traitement des cellules satellites du donneur à l’aide d’un médicament appelé IBMX avant la transplantation augmente ainsi l’expression de C/EBP[bêta] et fait en sorte que ces cellules ressemblent davantage à des cellules satellites – on arrive essentiellement de cette manière à les reprogrammer en cellules souches plus puissantes. Une fois greffées dans un muscle dystrophique de souris, les cellules musculaires traitées à l’IBMX se réparent mieux et fabriquent de nouvelles cellules souches musculaires. Nous proposons donc des expériences pour déterminer si i) les cellules traitées à l’IBMX peuvent être délivrées à tous les muscles squelettiques de l’organisme par voie sanguine ; ii) les cellules traitées à l’IBMX peuvent persister à long terme et améliorer la fonction musculaire ; iii) l’IBMX peut également accroître le potentiel thérapeutique des cellules satellites humaines en vue de la greffe. Le projet vise à générer des données précliniques solides, nécessaires pour faire avancer vers la phase clinique de nouveaux traitements pour les affections amyotrophiques comme la DMD.
La DM1 est l’une des maladies musculaires génétiques les plus fréquentes chez l’humain. Elle se caractérise par une faiblesse et une atrophie musculaires. De plus, la capacité de régénération des cellules souches musculaires, le moteur de la réparation des muscles, est réduite dans cette maladie. Il existe donc un fort potentiel thérapeutique pour les stratégies ciblant les cellules souches musculaires dans la DM1 ; cependant, cette voie reste inexplorée. Notre objectif est donc d’explorer une nouvelle stratégie thérapeutique ciblant les cellules souches musculaires défectueuses et de restaurer leur potentiel régénératif. Pour ce faire, nous utiliserons un modèle animal préclinique de la DM1 pour valider l’efficacité de nouvelles molécules thérapeutiques sur la régénération musculaire et la fonction physique. L’amélioration de la régénération musculaire pourrait contribuer à ralentir la progression de la maladie et à améliorer la qualité de vie des personnes atteintes. Dans l’ensemble, ce projet permettra d’explorer une nouvelle voie thérapeutique au profit d’une population pour qui les options thérapeutiques sont actuellement limitées.
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie musculaire dévastatrice qui touche ~1 garçon sur 3500. La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est causée par l’absence d’une protéine — la dystrophine — dans les muscles squelettiques, ce qui entraîne une dégénérescence chronique des fibres musculaires. Cette dégénérescence est initialement contrecarrée par l’action réparatrice des cellules souches musculaires (CSM). Toutefois, les cycles chroniques de dégénérescence et de régénération musculaires mènent à l’épuisement des CSM, qui précède l’apparition de la dégénérescence musculaire progressive. La faiblesse musculaire qui en résulte limite sévèrement la mobilité et ultimement, la respiration des patients, jusqu’à ce qu’ils succombent à la maladie dans leur troisième décennie de vie. Les stratégies thérapeutiques visant à augmenter ou à « étendre » les populations de CSM sont très prometteuses pour les chercheurs qui tentent d’atténuer les effets de la DMD, voire de la traiter. L’expansion des CSM du donneur, tant en culture qu’après la greffe, facilitera donc les thérapies cellulaires de la DMD. En outre, l’expansion des CSM chez un patient atteint de DMD devrait empêcher leur épuisement et ralentir d’autant la progression de la maladie. Notre équipe a précédemment identifié une voie de régulation majeure de la synthèse des protéines comme cible pharmacologique pour l’expansion des CSM ex vivo. Nous avons pu démontrer que l’inhibition de cette voie par une petite molécule, appelée « Sal003 », permet l’expansion des CSM. Nous allons donc continuer à améliorer le potentiel de la Sal003, avec comme objectif plus vaste de développer les CSM dans le muscle squelettique. Cette piste révèle un potentiel thérapeutique tant pour les thérapies cellulaires que les nouvelles stratégies visant à ralentir l’épuisement des CSM dans la DMD – et potentiellement, d’autres maladies musculaires.
Les maladies neuromusculaires constituent un vaste groupe de maladies qui affectent le fonctionnement adéquat des muscles. La découverte des gènes en cause dans ces maladies a révolutionné le domaine. Les chercheurs sont toutefois confrontés à des délais impraticables dans l’élaboration de modèles mammaliens précis pour chaque nouvelle variante découverte – d’où la nécessité de se tourner vers des modèles animaux plus simples pour combler l’écart et aider à guider le développement de modèles supérieurs. L’équipe du professeur Alex Parker utilise ainsi le nématode C. elegans pour modéliser certains aspects des maladies neurodégénératives humaines – cet organisme se caractérisant par une génétique exceptionnelle et se prêtant à des méthodologies comportementales rapidement applicables en laboratoire. Il faut savoir que la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT), une neuropathie périphérique motrice et sensorielle héréditaire, implique de nombreux gènes qui se sont conservés au fil de l’évolution. L’équipe du professeur Parker a donc mis au point une plateforme de criblage de médicaments in vivo à haut débit reposant sur C. elegans, qui a déjà permis la tenue d’essais cliniques sur d’éventuels traitements ciblant les maladies neurodégénératives humaines. Dans le cadre de ses travaux courants, l’équipe du professeur Parker s’emploie justement à mettre au point des modèles de C. elegans pour la maladie de CMT qui seront utilisés pour la découverte et le développement de médicaments.
La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est la forme la plus courante de dystrophie musculaire présente chez l’adulte, et aucun traitement curatif n’existe pour l’instant.
La DM1 est une maladie multisystémique qui atteint plusieurs tissus, notamment les muscles squelettiques, le cœur et le cerveau. Il existe deux grandes manifestations cliniques de la DM1 : la forme adulte classique et la forme congénitale/infantile. Si les causes des anomalies musculaires squelettiques de la DM1 à l’âge adulte sont établies, les mécanismes responsables des aspects cérébraux de ses formes congénitales/infantiles restent très peu connus.
La forme congénitale de la DM1 est transmise par la mère et se caractérise par des mouvements fœtaux réduits, une hypotonie et une faiblesse sévères à la naissance, souvent une insuffisance respiratoire, des difficultés d’alimentation et des talipes.
Les avancées récentes dans la technologie des cellules souches permettront bientôt d’établir des lignées cellulaires en provenance de patients atteints des différentes formes de la DM1 : adulte ou infantile/forme congénitale. Voilà qui laisse entrevoir la possibilité de guider la différenciation de ces cellules souches en cellules cérébrales. L’utilisation des dernières technologies en matière de modélisation de la maladie (cultures neuronales en deux et trois dimensions) permettra d’accélérer les découvertes sur la manière dont on pourrait inverser les anomalies cérébrales chez ces patients.
Impact : La compréhension du mécanisme qui sous-tend la DM1 aidera les neurologues et autres prestataires de soins de santé à améliorer le diagnostic en cours, à surveiller la progression de la maladie et, à terme, à améliorer la prise en charge.
Le Réseau canadien sur les maladies neuromusculaires (NMD4C) (en anglais seulement) est un nouveau réseau pancanadien qui réunit les expertises cliniques, scientifiques et techniques les plus avancées ainsi que celle des patients pour améliorer les soins, la recherche et la collaboration concernant en matière de maladies neuromusculaires.
Voici les objectifs de ce réseau :
- Mettre sur pied et maintenir un nouveau réseau d’intervenants en matière de maladies neuromusculaires pour faciliter l’amélioration de la recherche et des soins pour les chercheurs, les cliniciens et les défenseurs des droits des patients au Canada.
- Former et éduquer la prochaine génération de cliniciens, scientifiques et défenseur des droits des patients spécifiquement liés aux maladies neuromusculaires pour améliorer la qualité des soins et de la recherche.
- Hausser les normes de soins pour les maladies neuromusculaires et l’accès aux traitements à travers le Canada, en développant et en fournissant la bonne information, au bon public, au bon moment.
- Étendre l’accès aux ressources en recherche et renforcer les capacités de recherche en unissant les efforts locaux dans l’ensemble du Canada et en les reliant aux activités internationales.
