La variabilité des symptômes caractéristiques d’une maladie ou phénotype est observée dans de nombreuses maladies, et les maladies neuromusculaires n’y font pas exception. Dans plusieurs cas, le spectre des présentations de ces maladies est un obstacle à notre compréhension des causes, et nuisent ainsi à la mise au point de traitements importants. Les maladies liées à la RYR1 sont un bon exemple de maladies neuromusculaires extrêmement variables, avec des phénotypes allant d’une myopathie néonatale grave à une susceptibilité à l’hyperthermie maligne. La cohorte de notre étude, composée de personnes porteuses de la même variante faux-sens hétérozygote de RYR1 et d’un phénotype extrêmement diversifié, représente un exemple unique et puissant de l’expressivité variable associée aux mutations RYR1. Cette cohorte est donc idéale pour investiguer les causes moléculaires de ce phénomène. Nous proposons d’examiner les signatures transcriptomiques et épigénomiques qui pourraient être associées à la variabilité.
Nos conclusions pourraient permettre d’améliorer le diagnostic, d’aider à évaluer la progression de la maladie, d’offrir une meilleure gestion du risque pour les patients et, éventuellement, de mener à de nouvelles avenues thérapeutiques.
L’identification de thérapies efficaces pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et la dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est un besoin critique qui ne trouve toujours pas de réponse. Lorsqu’une protéine dans nos muscles, appelée protéine kinase activée par l’AMP (AMPK), est activée, elle réduit la gravité de la maladie chez les souris modèles de DMD et de DM1. Toutefois, dans des études antérieures sur la dystrophie musculaire, les médicaments qui activent l’AMPK ne sont ni sécuritaires à long terme pour les humains, ni particulièrement puissants. L’utilisation de meilleurs composés pour activer l’AMPK qui soient sécuritaires, efficaces, et capables d’être pris oralement pourrait grandement augmenter leur impact clinique pour les patients atteints de DMD et de DM1. Ici, nous utiliserons une nouvelle stratégie pour cibler l’AMPK pour le traitement de la dystrophie musculaire. Plus précisément, nous comptons vérifier si la stimulation de l’AMPK par un composé pratique de nouvelle génération améliore la santé des souris modèles de la DMD et de la DM1, ce qui offrirait une meilleure perspective pour son application chez les patients atteints de dystrophie musculaire. Nous concentrerons nos efforts sur la capacité de médicaments qui activent l’AMPK de restaurer la structure et la fonction correcte des muscles dystrophiques, et explorerons les mécanismes moléculaires de son action. Le moment est particulièrement bien choisi pour effectuer cette étude, puisque ce médicament est en essai clinique pour le traitement du diabète. Cette proposition déterminera le potentiel thérapeutique d’un nouveau composé qui stimule l’AMPK pour les dystrophies musculaires les plus courantes chez les enfants et les adultes canadiens.
Les recherches actuelles sur l’amyotrophie spinale se concentrent surtout sur les patients gravement atteints et les modèles précliniques graves. Mais il est tout aussi important que la recherche s’occupe aussi des patients qui vivent déjà avec la maladie. La forme plus légère d’amyotrophie spinale a été difficile à modéliser chez les souris pour des raisons qui ne sont pas entièrement comprises. Il y a aussi un net besoin dans le domaine pour un modèle permettant d’étudier les formes plus légères de la maladie (amyotrophie spinale de types III et IV). Notre proposition vise à caractériser un nouveau modèle murin généré dans notre laboratoire pour aider à étudier les défauts chez les patients atteints de la forme légère de l’amyotrophie spinale. Ce modèle permettra une meilleure caractérisation des changements moléculaires dans les muscles squelettiques et les neurones moteurs, et permettra aussi de déterminer si ceux-ci diffèrent de quelque façon que ce soit des changements identifiés dans les modèles de la forme plus grave de l’amyotrophie spinale. Nos travaux évalueront aussi si les biomarqueurs identifiés pour la forme grave de la maladie seront utiles dans la forme moins grave de la maladie. Collectivement, les études proposées permettront d’éclairer de manière importante le diagnostic, la biologie et le traitement de la forme moins grave de l’amyotrophie spinale.
Ce nouveau modèle permettra de comprendre les changements moléculaires pathogènes les plus susceptibles des neurones moteurs et l’investigation des effets de diminution de la survie des neurones moteurs dans les formes moins graves de la maladie. Il fournira aussi des conseils à la population des patients vieillissants atteints d’amyotrophie spinale traités avec les oligonucléotides antisens ou la thérapie génique.
La force musculaire maximale (FMM) est une mesure clé de l’efficacité de la fonction musculaire d’une personne. Les personnes atteintes de maladies neuromusculaires ont une force musculaire plus faible que la normale. De plus, dans certains types de maladies neuromusculaires, comme la dystrophie myotonique de type 1, nous avons démontré que l’entraînement musculaire apporte des améliorations durables de la force musculaire (Roussel 2019). Afin de savoir si la force musculaire maximale d’une personne est « normale », nous avons besoin d’une comparaison ou d’un tableau de référence de ce qu’on peut attendre d’une personne en santé d’âge, de genre, de poids et de taille similaires. Ce tableau sera nécessaire pour identifier la faiblesse musculaire afin de mesurer avec précision les changements dans le temps et l’efficacité du traitement. Pour mettre au point ce tableau, notre équipe de recherche utilisera des protocoles standardisés en utilisant des dynamomètres portatifs, accessibles et conviviaux, qui peuvent mesurer en clinique les valeurs FMM de 300 participants en santé (30 hommes et 30 femmes de chaque décennie de 18 à 69 ans) de manière rapide, précise, valide et sûre, en utilisant un protocole standardisé. En plus de fournir des statistiques descriptives de FMM, des modèles d’équation prédictives seront établis à partir des données recueillies, ce qui permettra aux cliniciens de comparer le FMM mesuré aux valeurs FMM attendues pour le même âge et le même genre.
De telles valeurs de référence permettront de documenter les changements de la force musculaire, d’évaluer l’efficacité des interventions, et de guider le pronostic afin d’optimiser les soins de santé pour les personnes qui vivent avec une maladie neuromusculaire.
Des modifications ou mutations génétiques dans le gène NEFL causent des formes pédiatriques graves de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2E. Des progrès récents en génétique semblent indiquer une contribution augmentée des gènes impliqués dans l’homéostasie des neurofilaments (NF) comme cause des neuropathies héréditaires motrices et sensitives (NHMS). Le réseau des neurofilaments offre un excellent biomarqueur pour le développement de traitements ciblant le mécanisme de la dégénérescence sensitive motrice. Les kinases, de petites molécules dans notre corps, comme la caséine kinase 1 (CK1), jouent un rôle crucial dans le processus d’assemblage complexe des neurofilaments. Nos données préliminaires montrent le rôle de CK1 dans le développement de ces NHMS. Notre proposition vise à déterminer le rôle de CK1 dans la pathogénèse des NHMS et le potentiel thérapeutique d’un agoniste de CK1 capable de pénétrer dans le cerveau. Nous visons 1) à démontrer que CK1 est impliqué dans l’assemblage correct de CMT2E qui cause les NEFL mutants in vitro et in vivo; 2) à démontrer que CK1 est impliqué dans la cascade pathogénique causée par les mutations dans GAN, HSPB1 et SACS dans les modèles cellulaires; 3) à vérifier le potentiel thérapeutique des agonistes de CK1 et démontrer le bien-fondé de la conception. Nous prévoyons identifier la contribution de CK1 dans les cascades de ces NHMS et le potentiel thérapeutique des agonistes de CK1. La proposition comprend une étroite collaboration avec des cliniciens (le Dr Massie de l’Université McGill) pour le développement d’un traitement applicable aux humains, et pour identifier les populations de patients susceptibles de bénéficier de cette thérapie.
L’inflammation, qui est la réponse de l’organisme aux blessures ou aux menaces externes comme les bactéries ou les virus, est la cause d’un groupe de maladies neuromusculaires. Toutefois, une réponse inflammatoire anormalement élevée peut faire en sorte que l’organisme attaque ses propres cellules musculaires ou nerveuses, perturbant leur fonctionnement normal. Présentement, les personnes atteintes de maladies neuromusculaires inflammatoires reçoivent des traitements non-spécifiques et inefficaces qui comportent des effets secondaires considérables. Le but de notre proposition est d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques modifiant la maladie, qui offrent une solution plus efficace et plus sécuritaire pour en soulager les symptômes. Les granzymes sont des protéines qui jouent un rôle clé dans la réponse inflammatoire normale de l’organisme. Notre équipe de scientifiques et de médecins a démontré que ces granzymes sont actifs et qu’on les retrouve à des niveaux élevés dans plusieurs maladies inflammatoires et auto-immunes, comme les maladies de la peau, l’asthme, le lupus et la sclérose en plaques. Récemment, d’autres chercheurs ont trouvé des preuves préliminaires que des niveaux élevés de granzymes peuvent aussi être détectés chez des patients atteints de certaines maladies neuromusculaires. Dans le présent projet, nous visons à examiner en profondeur trois différents types de maladies musculaires inflammatoires pour évaluer leurs niveaux de granzymes et leur relation avec la gravité de la maladie : les myopathies inflammatoires (myosite, polymiosite, dermatomyosite, myosite à inclusions), la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique, et la myasthénie grave.
Cette étude nous permettra de mieux comprendre si de nouvelles thérapies peuvent être conçues contre les granzymes pour soulager les symptômes des maladies neuromusculaires inflammatoires.
La myopathie à némaline est une maladie grave associée à la faiblesse musculaire qui provoque des déficiences des fonctions motrices (se déplacer, parler, manger). Cette maladie est causée par des modifications génétiques, aussi appelées mutations, dans au moins 10 gènes, la cause la plus commune étant des modifications du gène NEB. Malgré l’avancement des connaissances sur les causes de la maladie et sur la façon dont ces causes affectent la fonction musculaire, il n’existe pour l’instant aucun traitement. L’édition génique en utilisant le système CRISPR Cas9 révolutionne la science et offre aussi un grand potentiel en tant que stratégie pour le traitement de cette maladie génétique. La myopathie à némaline est un candidat idéal pour l’édition génique par CRISPR puisque la plupart des mutations géniques qui causent cette maladie sont bien connues et que le fait de restaurer le fonctionnement normal du gène muté devrait donner lieu à des améliorations fonctionnelles et cliniques. Ce projet de recherche vise à utiliser le système CRISPR pour corriger la délétion de l’exon 55 du gène NEB, la mutation la plus communément associée à la myopathie à némaline. À ce jour, les données préliminaires indiquent que l’exon 55 du gène NEB peut être réintroduit dans les cellules musculaires des patients et restaurer ainsi l’ARN et la protéine du gène NEB. Sur la base de ces données, le groupe examinera cette approche thérapeutique dans un modèle murin de la maladie pour vérifier s’il est possible de restaurer la nébuline dans un animal vivant, et si une telle restauration permet de sauver ce modèle murin de la maladie. Cette étude est absolument essentielle au développement de cette stratégie pour les patients.
Si ce projet devait avoir du succès, cela représenterait un premier traitement potentiel pour la myopathie à némaline. Cette approche pourrait aussi fournir une feuille de route pour le développement d’approches similaires pour d’autres sous-types de myopathie à némaline.
La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) comporte entre autres des symptômes tels que la fatigue excessive et la somnolence, le manque de motivation, des traits de personnalité particuliers, et des déficits cognitifs tels que des difficultés d’organisation, de prise de décision, et des problèmes interpersonnels. Toutes ces caractéristiques affectent grandement l’autonomie de la personne au quotidien, la prise en charge de sa santé, ainsi que sa participation sociale et celle de ses proches aidants. De plus, une mauvaise compréhension de ces symptômes non apparents engendre souvent des conflits familiaux et sociaux. Brièvement, la plupart des patients atteints de DM1 et leurs aidants soulignent davantage ces symptômes neurocomportementaux que les symptômes musculaires caractéristiques de la maladie. Ce projet vise à développer et traduire l’information et les conseils pratiques en matériel éducatif numérique pour soutenir les aidants face aux symptômes neurocomportementaux de la DM1. Ce matériel prendrait la forme de guides, de capsules vidéo et de bandes dessinées. L’aspect innovant de ce projet repose sur le fait que ce matériel sera basé sur des situations difficiles du quotidien auxquelles font face les patients et les aidants, appelés « partenaires », puisqu’ils font partie de l’équipe de recherche à toutes les étapes de l’étude. Une meilleure compréhension et une meilleure prise en charge des symptômes neurocomportementaux par du matériel multimédia personnalisé, utilisant l’expérience des patients et des aidants, pourraient améliorer la relation patient-aidant, permettre aux patients d’avoir une autonomie plus grande et plus durable, et améliorer la participation sociale.
La myasthénie grave (MG) est une maladie rare. Les personnes qui en sont atteintes éprouvent des faiblesses musculaires qui peuvent affecter les bras et les jambes mais aussi les muscles nécessaires pour manger, parler et respirer, les mettant ainsi à risque de mourir. Grâce aux traitements modernes, les personnes atteintes de MG ont de meilleurs résultats cliniques et un risque de décès moindre. Toutefois, malgré les traitements actuels, seulement 1 patient sur 5 est complètement dépourvu de symptômes.
Le traitement a pour but de réduire au minimum les symptômes avec aussi peu d’effets secondaires que possible. Le problème est que, présentement, la définition de ce qui constitue « un minimum de symptômes » et des effets secondaires « tolérables » est basée sur les opinions des médecins et des experts. Nous savons que dans le cas d’autres maladies, les cliniciens et les patients ont souvent des opinions différentes. Hors, les préférences des personnes atteintes de myasthénie n’ont pas été étudiées. Compte tenu du nombre croissant de nouveaux traitements qui deviennent disponibles pour cette maladie, il est important de comprendre comment leur usage, dans le cadre des soins courants, améliorera les résultats cliniques de façon pertinente pour les patients.
Dans ce projet, nous étudierons la façon dont les personnes qui vivent avec la MG prennent leurs décisions concernant de nouvelles interventions (traitements, chirurgies, etc.), en considérant les compromis acceptables entre les effets secondaires potentiels, l’efficacité, et l’accessibilité. Nous comparerons les opinions de personnes atteintes de MG à celles des médecins qui les traitent. L’étude servira aussi de modèle pour d’autres maladies neuromusculaires pour comprendre comment les patients prennent leurs décisions concernant de nouvelles interventions.
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et la dystrophie musculaire liée à LAMA2 sont des maladies infantiles génétiques rares et dévastatrices qui se manifestent par une atrophie progressive des muscles squelettiques et, ultimement, entraînent la mort. Dans ces deux maladies, les muscles subissent des cycles constants de dégénérescence et de régénérescence, exacerbés par une dysfonction intrinsèque des cellules souches musculaires et leur capacité réduite à soutenir une régénérescence à long terme. L’objectif global du projet est d’utiliser une combinaison de transcriptomique au niveau de la cellule (séquençage de l’ARN) et de protomique (cytométrie de masse ou CyTOF) pour définir la composition cellulaire des tissus musculaires atteints, avec une résolution au niveau de la cellule. Nous délimiterons les différentes populations de cellules préexistantes et celles qui apparaissent au cours de l’évolution de la maladie et classifierons les nouveaux sous-ensembles cellulaires dans ce processus. Ces données, en combinaison avec le traçage de la lignée génétique, permettront la reconstruction de la hiérarchie de la lignée des cellules souches musculaires. Nous caractériserons aussi les sous-populations cellulaires associées aux dystrophies musculaires humaines en effectuant le séquençage en trois dimensions de l’ARN des tissus intacts à partir de biopsies de patients. L’élucidation impartiale des événements cellulaires qui sous-tendent les différentes étapes de la progression de la maladie musculaire au niveau cellulaire représente une information manquante cruciale qui fera avancer nos connaissances des dystrophies musculaires. Au final, notre objectif est de développer de nouveaux biomarqueurs et, éventuellement, de nouvelles approches pharmacologiques pour améliorer les traitements en stimulant la réparation intrinsèque des tissus et en capitalisant sur notre expertise au niveau cellulaire pour découvrir dans des biopsies humaines des sous-ensembles liés à la maladie.
